Puntmutaties: Kleine foutjes in het DNA - Informatie voor ouders van DMD patiënten

Iets meer dan een kwart van de Duchenne patiënten (28%) hebben een kleine mutatie. Hierbij zijn alle exonen gewoon aanwezig, maar is een van de bouwstenen van het DNA (en dus het RNA) veranderd (Figuur 1). Door deze verandering ontstaat er een vroegtijdig stop signaal, zodat het eiwit niet afgemaakt kan worden.

puntmutaties in DNA — Figuur 1. Bij een puntmutatie is één van de DNA bouwstenen veranderd. Aangezien de RNA kopie is gebaseerd op het DNA origineel, zal het RNA ook deze fout bevatten. In het voorbeeld is een blauwe bouwsteen veranderd in een rode. De blauwe bouwsteen vormde het begin van de blauw-geel-geel code, die wordt vertaald in een blauwe eiwit bouwsteen. Echter, de rood-geel-geel code is een “stop signaal”. In plaats van een blauwe eiwit bouwsteen stopt de vertaling dus vroegtijdig. Het gevolg is dat er geen goed eiwit gevormd kan worden, aangezien de helft van de eiwit bouwstenen niet aanwezig is.

Naast puntmutaties, kan het ook gebeuren dat één of twee DNA bouwstenen verdwijnen of extra worden toegevoegd in een exon. Dit heeft een verschuiving van de genetische code tot gevolg (net als bij een deletie of duplicatie). Ten slotte kunnen kleine mutaties ook de splicing (het samenvoegen van alle exonen) verstoren. Het begin en einde van alle intronen bestaan uit een bepaalde combinatie van bouwstenen, die herkend worden door de splicing machine (Figuur 2). Wanneer een van deze bouwstenen verandert zal een exon niet meer herkend worden en kan de genetische code worden verstoord (Figuur 3 en 4).

Ouders_012 — Figuur 3. Een verandering van een bouwsteen in een splice site (de laatste twee bouwstenen van een intron, of de eerste twee bouwstenen van een intron) verstoord de herkenning van een exon. In het voorbeeld is de geel-groen code veranderd in een geel-rood code. Dit wordt niet herkend.

puntmutaties — Figuur 4. Het gevolg van een mutatie in een “splice site”. Bij het tweede exon is een bouwsteen veranderd (zie figuur 3), waardoor het exon niet meer goed wordt herkend (het exon lijkt meer op een intron dan een exon). Het gevolg is dat bij het aan elkaar zetten van alle exonen, dit tweede exon wordt overgeslagen. Dit verstoort de genetische code (de overgebleven exonen passen niet goed op elkaar).