Mutatie afhankelijke therapie - Informatie voor ouders van DMD patiënten

Introductie

Momenteel worden twee therapieën in klinische studies getest, die alleen toepasbaar zijn voor patiënten met bepaalde mutaties. Dit zijn PTC124 (voor stop mutaties) en het exon skippen (herstelt de genetische code voor bepaalde deleties). Op deze pagina zal worden toegelicht waarom deze therapieën helaas niet voor alle patiënten van toepassing zijn.

Zoals u in de uitleg over mutaties hebt kunnen lezen, worden er na het verbreken van de genetische code, verkeerde eiwit bouwstenen ingebouwd in het eiwit; terwijl bij een punt mutatie juist een vroegtijdig stopsignaal aanwezig 9extra ingevoegd) is.

Stop signalen zijn normaliter alleen aan het einde van het boodschapper RNA (de genetische code) aanwezig (Figuur 1) om aan te geven dat het vertalingsproces klaar is.

Mutatie afhankelijke therapieën — Figuur 1. Boodschapper RNA bevat de genetische code voor een eiwit. De vertaling naar eiwit wordt gedaan door de eiwit fabriek. Deze heeft een startsignaal nodig om te beginnen (in exon 1) en een stop signaal (aan het einde, exon 79 bij dystrofine) om aan te geven dat het eiwit klaar is.

Bij punt/stopmutaties is er naast het normale stopsignaal aan het einde van de genetische code, een extra stop signaal in het midden (Figuur 2).

Meestal zijn er naast het stopsignaal zelf nog extra signalen die aangeven dat het de vertaling klaar is (normale stops liggen bijvoorbeeld aan het einde van het boodschapper RNA en niet in het midden). Dit is te vergelijken met een stop bord: bij een drukke, onoverzichtelijke kruising is een stopbord logisch; midden op de snelweg niet. Er is dus een verschil tussen normale stopsignalen en “foute” stopsignalen (ontstaan door een mutatie). Echter: de eiwit fabriek geeft altijd gehoor aan het stop signaal; ook wanneer deze zich in het midden van de vertaling bevindt en het eiwit wordt daardoor dus maar half gemaakt.

PTC124 (translarna)

PTC124 is een chemische stof die de onjuiste stopsignalen kan verstoppen, zodat de eiwit fabriek ze negeert en gewoon doorgaat met de vertaling van het boodschapper RNA (Figuur 3): er wordt dus een volledig eiwit gemaakt. De echte stopsignalen (aan het einde van het boodschapper RNA) worden niet verstopt.

PTC124 heeft geen enkel effect op mutaties die de genetische code verbreken; het kan dus niet gebruikt worden bij patienten die een deletie of duplicatie van een of meer exonen hebben, kleine deleties of duplicaties binnen een exon hebben, of mutaties die de bouwstenen -die nodig zijn voor de herkenning van een exon- verstoren (splice site mutaties). Bij deze patienten is namelijk geen sprake van een enkel stop signaal dat op de verkeerde plaats staat, maar worden verkeerde eiwitbouwstenen gebruikt bij de vertaling naar eiwit.

Toepasbaarheid exon 51 skip

Het skippen van exon 51 is toepasbaar voor de grootste groep Duchenne patiënten (13% van alle patiënten). In Figuur 4 is te zien hoe exon 51 skippen de genetische code kan herstellen. In Figuur 5 staat uitgelegd waarom exon 51 skippen geen enkele zin heeft bij mutaties waarvoor het herstellen van de genetische code het skippen van een ander exon nodig is.

exon skip techniek — Figuur 4. In dit voorbeeld mist een patiënt exon 48-50. Omdat exon 47 en 51 niet op elkaar passen is de genetische code verbroken. Echter, exon 47 past wel op exon 52. In dit geval kan de genetische code dus worden hersteld door het skippen van exon 51.

Ouders_022 — Figuur 5. Exon 51 skippen voor een exon 45 deletie. Een exon 45 deletie verstoort de genetische code (exon 44 en 46 passen niet op elkaar). Deze deletie kan NIET worden hersteld door het skippen van exon 51. Wanneer toch AONs gericht tegen exon 51 worden gebruikt zal dit ervoor zorgen dat de genetische code op twee plaatsen wordt verbroken: ter hoogte van exon 44-46 (die niet op elkaar passen) en ter hoogte van exon 50-52 (die ook niet op elkaar passen). De genetische code wordt dus niet hersteld, maar op een extra plaats verbroken.